重慶大學化學化工學院李葆生教授課題組致力于氮雜活性分子的高效合成，近年來在該領(lǐng)域取得了一系列重要研究成果。近期，該組在氮雜多環(huán)化合物的合成領(lǐng)域取得突破進展，其成果以“Divergent access to 5,6,7-perifused cycles”為題在Nat. Commun.上發(fā)表(doi.org/10.1038/s41467-023-40801-0)。重慶大學為唯一通訊單位，李葆生教授為通訊作者，2020級博士生韓儆鵬為第一作者。
圖1.背景與設(shè)想
5,6,7-稠三環(huán)結(jié)構(gòu)是許多生物活性天然產(chǎn)物的核心骨架，常被用作藥物設(shè)計或?qū)ふ一钚苑肿酉葘ЫY(jié)構(gòu)（圖1a）。由于較強的電負性以及較小的原子半徑，氮原子將增加分子的極性及水溶性，提高分子可利用度。然而，當?shù)游挥诔碇墉h(huán)的中心位置時，價態(tài)以及非鍵電子對的存在將極大增加合成難度。特別是存在七元環(huán)時，角張力、不利的熵以及焓等因素使其合成極具挑戰(zhàn)（圖1b）。亟需發(fā)展新方法來解決合成氮中心-5,6,7-稠三環(huán)化合物的難題。
基于此，李葆生課題組以吡啶烯炔為底物，在金屬催化下發(fā)生5-endo環(huán)化生成兩性離子中間體，隨后以8π電環(huán)化生成三環(huán)卡賓中間體，進而觸發(fā)隨后的a-C-H或C-C鍵斷裂，從而實現(xiàn)氮中心-5,6,7-稠三環(huán)化合物多樣性合成（圖1c）。當雜環(huán)作為π組分參與反應時，例如噻吩、呋喃、吲哚等，亦可高效合成一系列具有氮中心-5,6,7-骨架的多環(huán)化合物（圖2）。
圖2.a-C-H鍵斷裂底物范圍
歸因于三元環(huán)的角張力，作者推測當?shù)孜锏娜脖皇侨h(huán)時，有可能發(fā)生金屬卡賓的a-C-C鍵斷裂，從而進一步的親核取代。通過深入的研究發(fā)現(xiàn)，以醋酸鈉作為親核試劑，在磷酸銀的催化下可實現(xiàn)卡賓誘導的親核開環(huán)反應。類似地，不同的雜環(huán)作為π組分均能以優(yōu)良的產(chǎn)率得到四環(huán)或五環(huán)的氮中心-5,6,7-稠三環(huán)化合物。不同類型的親核試劑（如氧、硫、氮、碳等）均具有良好的兼容性。
圖3.a-C-C鍵斷裂在藥物分子后期修飾中的應用
作者利用該反應對復雜的藥物分子進行了后期修飾（圖4）。實驗結(jié)果表明，含氧、氮、碳等親核位點的藥物分子均能兼容復雜的反應體系，并能以良好的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)進一步證實該方法在藥物研發(fā)中的實用性。此外，該策略具有高效性、原子經(jīng)濟性、產(chǎn)物多樣性等特征，有利于推動相關(guān)類型藥物及活性化合物的研發(fā)。
小結(jié)：
李葆生課題組發(fā)展了一種高效的串聯(lián)環(huán)化反應實現(xiàn)了氮中心-5,6,7-稠三環(huán)化合物的多樣性合成。該策略以銅或銀為催化劑，8π電環(huán)化反應為關(guān)鍵步驟，氮中心的三環(huán)卡賓物種為核心中間體。其中不同類型的烯烴或雜芳環(huán)作為π組分均可以參與電環(huán)化反應，高效地合成結(jié)構(gòu)新穎的四環(huán)或者五環(huán)骨架。該方法學的實用性也通過藥物分子的后期修飾及合成轉(zhuǎn)化得以證實。研究工作得到了國家自然科學基金 (Grant 21772019)，重慶創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)支持計劃（cx2019007 and cx2020047），重慶市自然科學基金（CSTB2022NSCQ-MSX0320）等項目的支持。
